Un pangenoma es un conjunto de genomas representativo de una especie. Hasta hace poco, desde 2000, se disponía de un genoma humano de referencia obtenido en más de un 95 % de una sola persona, y el resto, de unas pocas personas más, todas de ascendencia europea. Se trata de un genoma haploide, es decir, la secuencia de un cromosoma de cada par. En realidad, medio genoma. Al trabajar con él, surgieron bastantes problemas al compararle genomas de personas de ascendencia no europea. Hasta el punto que hubo países, como Corea del Sur, que se pusieron a secuenciar “el genoma asiático”, con una mezcla bizarra de sensatez científica y racismo ideológico.
Cuando se terminó, en 2000, el primer borrador casi completo del genoma humano, los medios y los mismos científicos se prodigaron en manifestaciones en el sentido de que suponía una verdadera revolución científica y, sobre todo, médica. En ese momento, mi opinión fue bastante escéptica, por varias razones, entre las cuales las más importantes tenían que ver con la diferencia entre conocer las letras y su orden en un voluminoso manuscrito y poder interpretarlo y con la dificultad de interpretar secuencias comparadas. Me parece que los dos decenios transcurridos desde entonces me han dado la razón: el genoma secuenciado ha ayudado muy poco, por sí mismo, al avance de la biología y de la medicina, como se constata si se repasan los avances logrados en los años transcurridos: en general, han sido avances sin relación con el genoma.
Para lo que sí ha servido es para el impulso de avances en la secuenciación (pasando del costoso y difícil ensamblaje de segmentos cortos de ADN al ensamblaje de fragmentos mucho más largos), en la informática y en la inteligencia artificial, así como pequeños avances en la identificación de genes y su funcionamiento en el organismo y, sobre todo, desde 2000 los costes económicos de las secuenciaciones han sufrido una disminución en dos órdenes de magnitud. Asimismo, en la faceta de ciencia “pura”, la secuenciación de genomas de muy diversas especies permite comparaciones imposibles sin ellos.
“Tot plegat”, como dicen los hablantes del catalán oriental, avances interesantes, pero no una revolución. Pero ahora, como resultado de los avances en genómica de los últimos veinte años, sí que tal vez pueda hablarse de una verdadera revolución. Recientemente, Nature presentó el primer borrador de pangenoma humano, fruto del trabajo del Consorcio de Referencia de Pangenoma Humano (HPRC). Hasta el momento ha trabajado genomas de muestras de poblaciones de todos los continentes (las mayores, de África, ya que, siendo África el continente de que procedemos todos los humanos, es de esperar en los africanos la mayor diversidad genética), genomas diploides (genomas que, a diferencia del que se obtuvo en 2000, haploide, contienen la secuencia de los dos cromosomas de cada par y no solo de uno).
El HPRC ha ensamblado 47 genomas seleccionados (el proyecto es ensamblar más de 100) que cubren más del 80 % de la variación humana, con la idea de alcanzar más del 90 % (el resto sería variación individual). No solo secuenciaron genomas, sino que también obtuvieron transcriptomas, de modo que pudieron diferenciar los genes de otros segmentos de ADN, no codificantes. Tras una serie de pasos complejos, se atendió a las variantes estructurales (SV) multialèlicas, encontrando que 620 de los 76.506 sitios totales eran complejos y 44 de ellos se superponían con genes codificadores de proteínas médicamente relevantes. Aunque algunos ya eran conocidos, muchos se han identificado en el proceso de construcción del pangenoma.
La presentación es muy técnica y comprenderla cabalmente precisa de unos conocimientos de biología molecular y genómica que yo no tengo. De modo que me he limitado a centrarme en los aspectos que he sido capaz de comprender. Entre ellos, lo referente a las aplicaciones posibles. Entre ellas, la detección de numerosos polimorfismos de un solo nucleótido e indels (inserciones y delecciones) con un margen de error mucho menor que el genoma que hasta ahora se ha venido usando como referencia; o mayor precisión en la determinación de secuencias médicamente relevantes; o la mejora enorme en la detección de variantes procedentes de los ancestros; etcétera.
Si leí bien la presentación, no se habla en ella de ninguna mejora en el plano puramente científico. Tal vez se deba a que en el equipo del proyecto solo participan investigadores en biomedicina, no habiendo ningún zoólogo ni ningún botánico. Para mí, lo más notable de las diferencias entre el genoma disponible hasta ahora y este pangenoma tiene que ver con las visiones científicas en biología. Antes de Darwin, los biólogos, al definir una especie lo hacían con una concepción platónica: un único ejemplar o su descripción, el holotipo, era el modelo de la especie, siendo sus miembros copias “imperfectas” del holotipo. Después de Darwin, aunque costó mucho (aún hoy hay zoólogos y botánicos “holotipicos”), se pasó a una concepción poblacional: la especie se define por un espectro de variación, no por un modelo único. El genoma con que se ha trabajado hasta ahora es un “holotipo genómico”, mientras que el pangenoma, que intenta reflejar la variación en nuestra especie, responde a la concepción poblacional de Darwin. Aparte de la mejora que supone en términos científicos, en la práctica médica será más eficaz. ¿Cómo saber, con un genoma humano único, si una diferencia es patológica o es una variante normal?
Junio de 2023