La esquizofrenia no es una entidad (y algunos lo sospechábamos hace mucho tiempo)
Cuando en 1999 escribí el librito A la luz de la ciencia, incluí un ensayo sobre la enfermedad mental y su herencia en que conjeturaba, a la vista de sus muy variadas manifestaciones, que la esquizofrenia no era una entidad, sino una especie de cajón de sastre de trastornos cuyos síntomas coincidían vagamente. Era una opinión minoritaria y los investigadores se centraban tozudamente en la búsqueda de uno o un pequeño conjunto de genes que dieran cuenta de la causa de la enfermedad. Dicho sea de paso, esos investigadores, generalmente psicólogos o psiquiatras parecían no tener más conocimientos de genética que cualquier estudiante de bachillerato. Con resultados, hay que decirlo, más bien pobres y contradictorios. Yo los comparaba con un ciego dando palos.
También cuestionaba el oír voces como síntoma inequívoco de esquizofrenia. Y esto no era una conjetura, sino que se basaba en estudios empíricos que concluyen que en esta cuestión todas las personas nos situamos en un continuo con dos extremos: el de quienes no tenemos esa experiencia y el de quienes las oyen identificándolas como ajenas. Entre esos dos extremos se situarían quienes las oyen alguna vez y quienes las oyen habitualmente identificándolas como propias. Pero esto no hace al caso, solo sitúa la complejidad del asunto.
El 31 de octubre de 2014 se publicó en The American Journal of Psichiatry el trabajo de un nutrido grupo de psiquiatras y genetistas que probó contundentemente que no existe la esquizofrenia como trastorno único, sino que se trata de ocho entidades claramente distintas, tanto fenotípica como genéticamente (https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.14040435).
Los investigadores firmantes parten de que la esquizofrenia es un trastorno hereditario complejo y como tal puede conllevar que la misma composición genética se manifieste fenotípicamente en diferentes síntomas o que composiciones diferentes se traduzcan en los mismos síntomas. Con lo que se debe esperar que los mismos genes afecten a diferentes rasgos y que varios genes distintos afecten a un mismo rasgo. Como discretos y bien educados, los autores velan aquí una crítica a muchas investigaciones sobre la esquizofrenia que la abordan con criterios simplistas, adecuados para rasgos simples, pero totalmente inadecuados para rasgos complejos.
Aluden al fracaso sistemático en la explicación de la mayor parte de la heredabilidad de la esquizofrenia (parten del supuesto de que la variación en su incidencia en la población se explica por variación genética; más adelante vuelvo sobre esto), fracaso conocido como heredabilidad faltante.
Mediante procedimientos de asociación de genoma entero, en un grupo de personas afectadas y otro de control, identificaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) interactuantes que se agrupaban en cada sujeto, independientemente de su valoración clínica. Luego, se examinó el riesgo de esquizofrenia para cada conjunto de SNP, comprobando su replicabilidad en dos muestras independientes. A continuación, identificaron redes genotípicas por conjuntos compartidas por SNP o sujetos. Identificaron conjuntos de características clínicas que se agrupan en casos particulares, al margen de los datos genéticos. Finalmente, comprobaron si los conjuntos de SNP distintos se asociaban con las características clínicas. También investigaron la relación de los grupos de SNP con redes genéticas y la acción de las mismas en el desarrollo cerebral.
En resumen, encontraron ocho redes genotípicas disjuntas que se asocian con ocho síndromes clínicos distintos, es decir, que hay un mínimo de ocho esquizofrenias genéticamente distintas y que no tienen nada que ver entre sí.
El riesgo de sufrir esquizofrenia presentando esas redes va del 100 al 70 %. Los autores hablan de penetración o penetrancia, lo cual a mí me parece un reconocimiento a regañadientes de ignorancia. La penetrancia, o proporción de individuos que presentan el fenotipo correspondiente a un determinado genotipo, me parece un término que nada añade al conocimiento. Es necesario, cuando esta no es del 100 %, investigar lo que rodea al genotipo, desde otros genes del individuo hasta sus relaciones sociales. No es corriente que eso se haga, contentándose con poner un nombre a la cosa, pero me parece que es básico en el estudio de la enfermedad mental.
Noviembre de 2025