Curiosidades del Profesor Francho de Fortanete

Profesor Francho de Fortanete

El litio y el trastorno bipolar


El trastorno bipolar es una enfermedad mental relativamente frecuente, ya que afecta a alrededor del 2 % de la población. Quienes lo sufren experimentan episodios recurrentes de manía más o menos espectaculares seguidos de depresiones severas que pueden llevarles al suicidio. Estos episodios no tienen ninguna causa vivencial aparente. Entre episodios, la conducta de los enfermos bipolares es completamente indistinguible de la de las personas sanas.

Al menos un tercio de los enfermos bipolares responde positivamente al tratamiento con sales de litio, tratamiento que, si es seguido metódica y constantemente, elimina totalmente esos episodios de que hablaba. El resto no responde al litio y es tratado con diversos psicofármacos, sin que los resultados sean totalmente satisfactorios.

En el volumen 114 n.º 22 de los Proceedings of the National Academy of Sciences de los EEUU se publicó un estudio de una cincuentena de investigadores sobre la acción del litio en el trastorno bipolar. Su importancia radica en que hasta el momento se sabía que el litio era eficaz para una buena parte de los pacientes bipolares, pero se ignoraba de qué modo actuaba ese catión, así como el motivo de que no funcionara en el resto de afectados por el trastorno.

Esos científicos experimentaron partiendo de células troncales humanas pluripotentes inducidas (hiPSC) a diferenciarse en neuronas. Estas células procedían de pacientes bipolares que respondían al litio (LiR), de otros que no respondían a ese metal (LiNR), de pacientes de otras psicopatologías y de personas sanas. Estudiaron los perfiles proteómicos de cada clase de células y hallaron que en las procedentes de pacientes LiR se daba una ratio entre la forma fosforilada (la fosforilación de una molécula consiste en su unión con un grupo fosfato procedente de una molécula energética como, por ejemplo, el ATP) de una proteína (CRMP2) y la forma no fosforilada de la misma significativamente superior a las ratios observadas en las células de otros orígenes.

La alternancia entre CRMP2 fosforilada y CRMP2 es un proceso fisiológico normal que se cree que facilita la formación de láminas en la formación del córtex durante el desarrollo e inhibe el crecimiento anormal de brotes después de traumas agudos del Sistema Nervioso Central. Esa alternancia regula el desarrollo del citoesqueleto neuronal y, en consecuencia, la formación de espinas dendríticas, lugares donde se producen sinapsis, tanto en cuanto a su densidad como a su estructura. Esto, a su vez, modula las redes neuronales. CRMP2 en su forma no fosforilada se une al citoesqueleto, mientras que en su forma fosforilada se separa de él y perjudica la formación de espinas dendríticas.

Las células derivadas de pacientes bipolares LiR, y sólo ellas, mostraban bajas densidades de espinas dendríticas, las cuales, además, eran aberrantes.

Constatado esto, los investigadores estudiaron el efecto del litio sobre esa ratio anormal, hallando que este catión aumentaba la forma activa de la kinasa (una kinasa es un enzima cuya acción consiste en la fosforilación) AKT, un sustrato conocido de la cual es otra kinasa, GSK3β, cuya forma activa pasa a inactiva por la intervención de AKT. La acción de GSK3β es la fosforilación de CRMP2. El aumento de la actividad de AKT tiene como consecuencia la disminución de la de GSK3β, con la consiguiente disminución de la fosforilación de CRMP2, lo que conlleva la disminución de la ratio descubierta.

Pero hay más en la acción del litio. La proteín fosfatasa 2A (PP2A) interviene en la desfosforilación de CRMP2, actuando de forma opuesta a las kinasas. Los autores del estudio hallaron que el litio disminuía significativamente la concentración de un inhibidor de PP2A, iPP2A, lo que conllevaría un aumento relativo de la desfosforilación de CRMP2.

De este modo, el litio, actuando sobre dos cadenas de reacciones enzimáticas complementarias, reduce a niveles normales la ratio CRMP2 fosforilada:CRMP2.

En resumen, el litio funciona en los pacientes LiR actuando sobre la regulación de la fosforilación de una proteína que en su forma no fosforilada se une al citoesqueleto neuronal posibilitando su desarrollo normal.

Quedan para posteriores investigaciones la dilucidación de los mecanismos por los que el litio actúa sobre AKT e iPP2A, así como la solución de la controversia sobre las causas de la enfermedad. Sobre esto último hay que decir que, si bien hay bastante consenso sobre el carácter congénito del trastorno, lo hay menos sobre si ha de atribuirse su origen a causas genéticas o ambientales (como, por ejemplo, algún factor actuante in utero).

Aunque no parece que estos investigadores buscaran eso, los experimentos les han llevado a considerar que hay, al menos, dos entidades patológicas confundidas bajo el término trastorno bipolar, dado que la diferencia que han encontrado entre los perfiles proteómicos de los pacientes LiR y los de los pacientes LiNR es una diferencia cualitativa. Una entidad sería el trastorno que sufren los primeros y otra u otras, los que sufren los segundos, aunque los síntomas sean similares.

Este trabajo será útil en medicina psiquiátrica, ya que proporciona un marcador biológico, CRMP2, que va a permitir más eficiencia en el diagnóstico y el abandono del método de ensayo y error a la hora de proponer el tratamiento. Asimismo, da pie al inicio de otras investigaciones centradas en el trastorno bipolar LiNR y su tratamiento.